糖尿病患者或病原体侵袭造成难治性角膜炎。一氧化氮（NO）可用于杀灭细菌和参与抗炎。光动力疗法（PDT）产生的超氧自由基（O2·-）可以直接杀死细菌，还可以与NO反应生成杀伤性更强的过氧亚硝酸盐（ONOO-）。这项研究将细菌的靶向光动力治疗、NO杀菌以及NO抗炎特性集成在一个系统中，用于难治性角膜炎的高效治疗。

该纳米平台以UCNPs为光响应核心，介孔二氧化硅为外壳，用于AIE基光敏剂（TPE-Ph-DCM）加载。将细菌靶向分子COOH-PEG-QAC和基于AMC的NO供体通过酰胺反应接枝到UCNP@mSiO2上形成UCNANs。靶向分子可以通过静电作用与细菌带负电荷的细胞壁结合，从而提高纳米治疗平台在感染部位的积累。在808 nm的近红外光照射下，核壳结构的UCNANs触发AMCNO释放NO，激活TPE-Ph-DCM产生O2·-等ROS。NO与O2·-进一步相互作用，产生高活性的ONOO-分子，显著增强了细菌的清除能力。同时，细菌的清除减少了抗炎因子的分泌。在难治性角膜炎治疗过程中，NO也可能是抑制NF-κB信号通路的关键调节因子。“一石三鸟”有效治疗难治性角膜炎。

结果表明：

(1)UCNANs在近红外光触发下产生O2·-，并在短距离内释放NO。O2·-可以与NO快速反应生成ONOO-。

(2)UCNANs能杀灭99%以上的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，说明PDT和NO联合使用具有更强的协同杀菌作用。UCNANs组细菌的细胞壁和细胞膜严重受损,这可能是PDT和NO协同作用导致UCNANs的主要抗菌机制。

(3)与健康对照组比较，UCNANs组和左氧氟沙星组的角膜清晰度和透明度相似，证实局部滴注UCNANs可有效缓解感染症状，但是，左氧氟沙星的浓度比UCNANs高10倍。同时，UCNANs组显示极少浸润的炎症细胞和整齐的角膜上皮层。表明UCNANs在治疗难治性角膜炎方面显示出了替代传统滴眼液的巨大潜力。

(4)UCNANs可以在激光照射下释放NO，进而下调TNF-α的表达，从而诱导NF-κB的下调，在缓解难治性角膜炎炎症中发挥重要作用。

这项工作成功开发了一种近红外光敏纳米平台(UCNAN)，用于治疗难治性角膜炎时有效杀灭细菌和缓解炎症。该纳米平台结合了多种策略，包括PDT、NO疗法和剧毒ONOO-，用于高效、协同的难治性角膜炎治疗。这项工作是PDT和NO协同治疗的一个很好的例子，可能会加快晚期难治性角膜炎治疗的发展。

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说明：

本研究结果以题为“Killing three birds with one stone: Near-infrared light triggered nitric oxide release for enhanced photodynamic and anti-inflammatory therapy in refractory keratitis”发表在Biomaterials上。第一作者为Hengrui Zhang，通讯作者为王柏亮研究员。

特别鸣谢：

杨艳