席夫碱的定义与反应机理

席夫碱，英文名：Schiff base，主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团（－RC=－）的一类有机化合物，包括亚胺、腙和肟，是醛基和各种亲核胺基之间缩合反应的产物。

▲  图1. 席夫碱的形成机理

（引自J. Mater. Chem. B, 2022,10, 3173-3198）

由含羰基的醛、酮类化合物与一级胺类化合物进行亲核加成反应，亲核试剂为胺类化合物，其化合物结构中带有孤电子对的氮原子进攻羰基基团上带有正电荷的碳原子，完成亲核加成反应，形成中间物α-羟基胺类化合物，然后进一步脱水形成席夫碱（图1）。席夫碱通常在pH值为4-7的范围内形成，在pH值高于7时稳定，并且在pH值低于5时易于水解。席夫碱键形成和水解的准确pH范围因每组试剂而异，需要通过实验来确定。

基于席夫碱构建水凝胶

席夫碱，近年来在形成可自愈性水凝胶方面受到了广泛关注。席夫碱即使在温和条件下也会发生可逆反应，这使得水凝胶具有自愈能力，在受损后可以恢复其结构和功能。此外，席夫碱的pH敏感性使水凝胶具备了生物相关刺激的响应性。目前基于席夫碱连接的水凝胶用于多个生物医学领域（图2）：药物输送、组织再生、伤口愈合、组织粘合剂、生物打印和生物传感器。

▲  图2. 基于席夫碱连接的水凝胶在生物医学领域的应用

（引自Molecules 2019, 24 (16), 3005）

那么如何设计席夫碱连接的水凝胶？

伯胺基团存在于许多天然聚合物中，而醛基则通常需要借助官能团化将其引入到聚合物中。

1  高碘酸盐氧化法

最适用于对含邻二醇的多糖进行功能化引入醛基，随后再与具有氨基的聚合物交联形成席夫碱凝胶。邻二醇与高碘酸钠的氧化裂解反应如图3所示。用于裂解各种多糖的邻二醇，例如海藻酸钠、硫酸软骨素、葡聚糖和透明质酸（图4）。

▲  图3. 高碘酸盐介导的氧化

▲图4. 醛基通过NaIO4氧化引入至透明质酸（HA）主链上，再与聚合物上的氨基交联形成席夫碱凝胶

（引自Chem. Mater. 2022, 34, 6, 2655–2671）

2  通过与碳二亚胺偶联，活化羧基，促使和胺或羟基反应生成酰胺或酯键

碳二亚胺指含有N=C=N官能团，例如具有水溶性1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC）和不溶于水的N，N′-二环己基碳二酰胺（DCC）等等。含有醛的分子，如4-甲酰苯甲酸，则可以通过碳二亚胺化学反应连接到聚合物上，从而与具有伯氨基的聚合物发生交联形成席夫碱水凝胶。

3  酶介导的水凝胶方法

利用酶将非水凝胶氧化成可构成水凝胶的官能团。市售的胺氧化酶，如血浆胺氧化酶，可以催化伯胺转化为醛类。生成的醛类可进一步与伯胺残基交联，形成基于席夫碱键交联的水凝胶（图5）。

▲  图5. 血浆胺氧化酶介导的席夫碱交联

（引自Chem. Commun., 2017,53, 4803-4806）

4  通过小分子量的双醛或单醛交联剂协助席夫碱的形成

如可直接将戊二醛等双醛交联剂添加到水凝胶混合物中，其可以与氧化的多糖形成两个亚胺键。

▶ 基于席夫碱制备的水凝胶具有自愈能力、可注射性、pH敏感性，从而实现药物在病灶部位的响应性释放。

▶ 席夫碱组成的水凝胶具有良好的机械性能，可以原位注射，并且集成为一个整体，在微创和精准医疗中发挥各种功能，而不受位置或形状的限制。

▶ 同时，基于席夫碱形成的水凝胶具有高度生物相容性，其水凝胶中的醛基还可以与人体组织中一些含胺基的整合素结合，从而更好地与宿主组织结合。

席夫碱凝胶文献案列精选

细菌生长诱导的妥布霉素智能释放自愈合水凝胶用于铜绿假单胞菌感染的烧伤伤口愈合

Bacterial Growth-Induced Tobramycin Smart Release Self-Healing Hydrogel for Pseudomonas aeruginosa-Infected Burn Wound Healing

摘要：

烧伤是世界范围内常见的健康问题，并且极易受到普通伤口敷料难以处理的细菌感染。因此，西安交通大学郭保林教授团队基于席夫碱交联将壳聚糖、氧化葡聚糖、妥布霉素和聚多巴胺涂层的聚吡咯纳米线制备出了一系列细菌生长诱导的妥布霉素智能释放自愈合水凝胶用于治疗感染的烧伤伤口。氨基糖苷类抗生素妥布霉素和氧化葡聚糖之间的席夫碱交联使妥布霉素能够缓慢和持续释放并响应酸性pH值。因此细菌生长过程中的酸性物质可以诱导妥布霉素的按需释放，避免了抗生素的滥用。抗菌结果表明，该水凝胶能在短时间内杀死高浓度的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，在琼脂平板扩散实验中展现出了长达11天的杀菌效果，同时体内结果也显示出良好的抗菌活性，这种优良且持久的抗菌性使其适用于严重感染的伤口。此外，聚多巴胺涂层的聚吡咯纳米线的加入赋予该水凝胶良好的近红外辐射辅助杀菌活性、导电性和抗氧化活性，进一步提升了水凝胶的促伤口愈合的能力。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.2c05557

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具有增强化疗敏感性和成骨作用的可注射的肿瘤微环境调节水凝胶，用于肿瘤相关骨缺损的闭环治疗

Injectable Tumor Microenvironment-Modulated Hydrogels with Enhanced Chemosensitivity and Osteogenesis for Tumor-Associated Bone Defects Closed-Loop Management

摘要：

术后肿瘤相关骨缺损患者在转移性疾病状态下需要化疗和骨修复，但化疗耐药、严重副作用和骨再生不良导致肿瘤复发和治疗失败。因此，中山大学王彦教授，华南理工大学宁成云教授和广州医科大学周蕾主治医师基于席夫碱合作开发了一种肿瘤微环境(TME)调节的可注射水凝胶，由载药介孔生物活性玻璃纳米粒子、明胶和氧化硫酸软骨素组成，用于肿瘤相关的骨缺损闭合治疗。TME调节性的水凝胶可以消耗残留肿瘤组织内的质子和谷胱甘肽(GSH)，实现持续的药物响应释放，从而干扰TME并克服癌症抵抗力，同时减少非靶向效应。在治疗的早期状态下，TME的酸性环境会破坏水凝胶的席夫碱键网络，从而将载药纳米颗粒输送到肿瘤细胞中。随后，载药纳米颗粒的pH响应性酰胺键、GSH响应性二硫键和酸性可降解的纳米载体可诱导ROS应激和线粒体相关损伤，激活p16-CYLD抑癌通路诱导细胞凋亡并抑制转移。在治疗的晚期阶段，水凝胶转移到再生支架中以发挥持久的成骨作用。总体而言，TME 调节的水凝胶可以协调稳定的骨修复并避免肿瘤复发，实现术后肿瘤相关骨缺损的闭环管理。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.138086

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参考文献：

1. Sahajpal K , Shekhar S , Kumar A , et al. Dynamic protein and polypeptide hydrogels based on Schiff base co-assembly for biomedicine[J]. Journal of Materials Chemistry, B. materials for biology and medicine, 2022 (10-17).

2. Xu J , Liu Y , Hsu S H . Hydrogels Based on Schiff Base Linkages for Biomedical Applications[J]. Molecules, 2019, 24 (16).

3. Mo C , Xiang L , Chen Y . Advances in Injectable and Self‐healing Polysaccharide Hydrogel Based on the Schiff Base Reaction[J]. Macromolecular Rapid Communications, 2021, 42: 2100025.

4. Guo H , Huang S , Xu A , et al. Injectable Adhesive Self-Healing Multiple-Dynamic-Bond Crosslinked Hydrogel with Photothermal Antibacterial Activity for Infected Wound Healing[J]. Chemistry of Materials: A Publication of the American Chemistry Society, 2022(34-6)