贴金面具、大立人像、落鸟神树... 最近的三星堆文明还在像开盲盒一般惊喜不断，奇异瑰丽的青铜器具连同一整个遗失的文明被陆续展示在世人面前，却又让人只窥其一角。网友直呼：越挖越迷糊，越挖越离谱！

如果说，有种材料能代表人类从蒙昧到开化，从蛮荒到文明，那铜一定榜上有名。人类对铜这一元素的了解，在纳米技术的加持下，正迅速向更前沿处推进。本期元素系列第三话，将聚焦“构建含铜的纳米材料平台”，为读者带来更多分享。

铜是一种过渡金属元素，化学符号Cu，原子序数29 (图1)。铜作为人体必需的微量元素，是体内的生物活性成分，在呼吸、抗氧化、神经递质合成、新陈代谢、细胞信号传导等重要生命活动中发挥着关键作用。近年来纳米技术和纳米医学的快速发展，促进了含铜纳米材料平台的出现，其在生物医学中具有独特的治疗性能，这不仅源于铜离子的生物效应，还源于含铜纳米系统的物理化学性质。

图1. 引用ACS Nano 2021, 15, 4, 6008–6029

1 铜基纳米平台的设计

1.1 纳米铜的制备

化学还原法：选择合适的可溶性铜盐前驱体与适当的还原剂，1）以硼氢化钾和甲醛为还原剂，Cu2+还原、成核生长为粒径15~40 nm的单质球形铜粒子。2）表面活性剂配体：由于表面活性剂对金属的不同晶面具有不同的吸附特性，可控制纳米晶沿着某一特定方向生长，从而制备不同形貌的铜纳米材料。3）聚合物和树枝状大分子配体：聚合物的空间网状结构可以起到稳定纳米粒的作用，铜离子进入树枝状大分子（聚酰胺胺）内部，与叔胺可以直接络合，被还原为零价铜纳米粒。

微乳液法：微乳液通常由表面活性剂、助表面活性剂、溶剂和水(或水溶液)组成。两种互不相溶的溶剂在表面活性剂的作用下形成乳液，利用微泡作为微反应器，在微泡中成核、聚结、团聚、热处理后得纳米铜。

多元醇法：多元醇作为溶剂和还原剂，加热还原金属盐的前驱体得到纳米微粒。优点便于控制纳米微粒的尺寸。

有机前驱体热分解法：在有机溶剂中高温加热分解有机前驱体来得到纳米粒。优点容易控制反应速率，提高纳米的单分散性。

电化学法：外部给予电压，阴极的金属离子被还原为原子，进而成核生长而形成纳米结构。

1.2 纳米硫化铜的制备

铜的硫化物包含多种形式，如CuS，Cu1.75S，Cu1.8S，Cu2S等。

除了上述提到的微乳液法，多元醇法，电化学法之外，新增加了模板法，气相法，低温固相法。

模板法：以具有特殊结构的物质为模板剂，控制晶体的形成。

气相法：以铜和硫单质为原料，采用热蒸发法使其在玻璃基底上形成不同厚度的CuS薄膜。

低温固相法：将CuCl2和Na2S粉末研磨后混合，加入表面活性剂后继续研磨20min，洗涤后得到棒状CuS。

1.3 纳米氧化铜的制备

以金属铜为衬底的热氧化法：以金属铜为基底，碱性溶液作为氧化剂，在300～600℃内高温加热氧化前驱体得到纳米CuO材料。

以铜盐为基础的水热合成法：利用高温高压的水溶液使在常温常压下难溶的铜盐溶解并且重结晶的而备纳米CuO材料。

除此之外还包括上述提到的微乳液法，模板法。

1.4 铜金属有机框架（Cu-MOF）的制备

溶剂热法，微波合成，声化学法，机械化学合成，电化学法，喷雾干燥法等（图2）。

图2. MOF的合成方法（图片引自Journal of Inorganic Biochemistry, 2021，225,111599）

2 铜基础纳米平台的应用

铜基纳米平台在生物医学领域的应用主要包括药物递送、催化纳米疗法、光纳米疗法、生物成像、抗菌应用和组织再生等（图3）。

图3.铜基纳米平台在生物医学领域的应用（图片引用Adv. Sci. 2020, 7, 2001549）

铜基纳米平台的药物递送

含铜纳米体系可以被设计成多种纳米结构和组成。铜基纳米颗粒可以直接被整合到有机纳米系统的基质中，也可以被介孔二氧化硅外壳包裹，或者构建纳米孔结构/中空纳米结构以实现有效地负载治疗剂和药物递送。例如通过空心介孔硫化铜 (CuS) 纳米粒子负载过氧单硫酸盐（CuS@PMS），以产生不依赖于氧的硫酸根活性氧，当CuS@PMS纳米系统进入肿瘤细胞，在1064 nm激光的照射下，铜离子将首先从CuS中释放出来，然后有效激活过氧单硫酸盐，生成有毒的•SO4− 以及•OH。CuS既作为装载过氧单硫酸盐的载体又可实现光声成像。同时，CuS在照射后产生的热量，与释放的铜离子以及NIR-II激光照射一起，共同激活过氧单硫酸盐，从而确保ROS产生。此外，释放的铜离子还能够促进治疗性皮肤损伤的修复，从而有效治疗黑色素瘤（图4）。

图4. 介孔硫化铜纳米粒递送过氧单硫酸盐，以产生不依赖于氧的高毒性•SO4−，治疗黑色素瘤（图片引自：Adv. Sci. 2022, 9, 2200974.）

铜纳米平台催化纳米疗法

催化医学旨在通过利用纳米材料响应肿瘤部位特异的微环境或外源性激光、超声作用力，所引发的瘤内原位催化反应，高效实现肿瘤细胞的氧化损伤及细胞死亡。特别是，基于Fenton反应的催化纳米疗法通过将过氧化氢转化为毒性更高的羟基自由基。然而，传统的铁基芬顿纳米试剂存在两点弊端：1）反应所需要的pH值低(pH=3~4)，2）其反应速度慢(≈63 m−1s−1)。相比之下，铜基纳米试剂具有更适合的反应pH范围（弱酸性和中性条件下均可）和更高的Fenton反应速率(≈1×104 m−1s−1）。因此，各种铜基芬顿纳米制剂或它们的复合材料被开发用于肿瘤催化治疗。例如铜-氨基酸硫醇盐纳米颗粒，其到达肿瘤后，肿瘤内的GSH将Cu2+还原为Cu+，Cu+与过氧化氢反应生成高毒性的羟基自由基，从而导致癌细胞死亡，抑制肿瘤生长（图5）。

图5. 铜-氨基酸硫醇盐纳米颗粒 （图片引自J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2, 849–857）

铜基纳米平台的光疗法及生物成像

硫族铜化合物（Cu2−xE, E: S, Se, Te, 0≤ x≤ 1），被广泛应用于光声成像和光热治疗，其中硫化亚铜(Cu2−xS)在NIR范围内具有化学计量依赖的局部表面等离子体激元共振（LSPR）吸收。合理设计铜基纳米系统可以实现兼具光热和光动力效应的诊疗一体化平台。下表（表1）中列举了具有光热，光动力性能的各种铜基纳米平台。

表1 具有光热，光动力性能的各种铜基纳米平台举例

表格引用自Adv. Sci. 2020, 7, 2001549

铜基纳米平台的抗菌性能

细菌感染是威胁人类健康的严重疾病之一，但传统的抗生素往往会导致细菌产生耐药性，严重阻碍了细菌感染的治疗效果。块状金属的抗菌生物特性已经被开发了数千年，铜的优势在于其更便宜，更容易获得，而铜基纳米材料作为理想的抗菌剂也引起的广泛的关注，其抗菌机制包括ROS的产生，释放的金属离子毒性和潜在的细菌细胞壁/膜的机械破坏作用等（图6A）。例如茶氨酸肽的抗菌铜簇分子(CuCs)，具有广谱抗菌能力和优良的生物相容性，其通过破坏细菌细胞壁和细胞膜结构，以及抑制谷胱甘肽还原酶活性，从而诱导细菌内ROS爆发，有效杀灭细菌（图6B）。

图6. A. 金属离子和纳米颗粒的抗菌机制（图片引自Bioactive Materials, 2021, 6, 12,4470-4490）B.茶氨酸肽的抗菌铜簇分子(图片引自Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2008720.)

铜基纳米平台用于组织修复

大量研究表明，铜离子具有促进血管生成、细胞迁移和胶原沉积等生物活性，对组织再生特别是皮肤组织再生具有重要作用。例如，AuAgCu2O中空纳米壳由空心金-银(AuAg)核和Cu2O壳组成，作为光热治疗剂用于皮肤慢性伤口和耐药细菌感染的难愈性角膜炎。AuAgCu2O中空纳米壳的光热效应和持续释放的银离子具有协同抗菌作用，同时持续释放的铜离子可促进内皮细胞血管生成和成纤维细胞迁移，从而加速创面愈合（图7）。

图7. 含铜空心纳米壳光激活协同治疗耐药细菌感染的皮肤慢性伤口和难愈性角膜炎（图片引用ACS Nano 2020, 14, 3, 3299–3315）

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参考文献：

1. 周源, 吕丽云, 王虹. 硫化铜纳米材料的制备与应用[J].化工新型材料,2017,45(04):32-34.

2. 常敬先,吴娜娜,闫四海.氧化铜纳米材料制备工艺技术及应用研究进展[J].信息记录材料,2021,22(11):8-9.

3. 李刚,李小红,张治军.铜纳米材料的制备[J].化学进展,2011,23(08):1644-1656.

4. ACS Nano 2021, 15, 4, 6008–6029

5. Adv. Sci. 2020, 7, 2001549

6. Adv. Sci. 2022, 9, 2200974

7. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2, 849–857

8. Bioactive Materials, 2021, 6, 12,4470-4490

9. Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2008720

10. ACS Nano 2020, 14, 3, 3299–3315

11. Journal of Inorganic Biochemistry, 2021，225,111599