最近，“松弛感”一词火爆网络，引发了部分集体的强烈共鸣。那么，对科研人来说，“松弛感”到底是个什么感？

高段位的松弛感，不过分追求却总能印证某种精妙的平衡：不张扬不压抑，不贪得不患失，不焦虑不懈怠，不囿于过去不计较前程，就像苯硼酸。

亲水疏水，链接链断，氧化水解；pH响应性，顺式双羟基响应，ROS响应性，苯硼酸的这一系列操作行云流水，进退自如，将“松弛感”三个字诠释地兼具科学与美学的双重调性。

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苯硼酸的物化性质

苯硼酸（Phenylboronic Acid，PBA）是一种由苯环和硼酸组成的有机化合物，难溶于水，易溶于乙醚和甲醇，熔点215～216℃。PBA的化学式是C6H7BO2，和大多数羧酸提供质子不同，PBA是接受电子的路易斯酸，其中硼原子含有一个空的p轨道，能够与提供孤对电子的路易斯碱（如氢氧根离子，卤离子，烷氧基离子等）结合。

▲ 图1：苯硼酸（Phenylboronic Acid，PBA）的结构式

在水溶液中，PBA存在于其三角形疏水形式和四面体亲水形式之间的平衡中。如图2所示，当PBA周围环境的pH值低于其pKa时，硼原子为sp2杂化,呈平面三角形构象，非离子型，具有疏水性。当PBA周围环境的pH值高于其pKa时，硼原子易与氢氧根离子结合，由sp2杂化转变为sp3杂化，呈硼酸盐阴离子四面体型，阴离子型，具有亲水性。基于PBA在不同pH条件下电荷，亲疏水性，构象的变化，使得含有PBA的聚合物可以通过静电作用，亲疏水作用实现组装与崩解，从而在病理微环境中释放出药物。

▲ 图2：pH值影响水溶液中硼酸和二醇之间的平衡

（图片引用于Sci. China Chem. 2020, 63: 648–664）

PBA还可以与顺式双羟基形成可逆的硼酸酯键。顺式双羟基包括含有1,2-双羟基的葡萄糖，1,3-双羟基的聚乙烯醇，邻苯二酚结构的儿茶酚类等等。硼酸酯键的动态平衡同样和其周围溶液的pH值有关。当pH值高于其pKa时，PBA先与氢氧根离子形成硼酸盐阴离子，再继续和顺式双羟基反应形成环形硼酸酯，当周围溶液的pH值低于其pKa时，硼酸酯键断裂。

除此之外，硼酸酯键稳定性还会受体系中其它顺式双羟基的影响，往往与PBA结合更强的顺式双羟基会与结合较弱的顺式双羟基竞争，从而形成新的更加稳定的硼酸酯结构。因此通过硼酸酯键可以构建具有pH响应性（肿瘤微环境，炎症微环境等）或者顺式双羟基响应性（糖尿病的血糖响应性等）的材料。另外硼酸酯的动态共价键赋予了水凝胶优异的自修复性能，可作为理想的仿生皮肤材料。

ROS包括羟基自由基，超氧阴离子，过氧化氢等。PBA会被ROS氧化，其反应机理以过氧化氢为例，如图3所示，过氧化氢首先作为亲核试剂进攻硼的空轨道，使其发生电子重排，形成不稳定的过氧化物中间体，随后水解脱去硼酸基团。

▲图3.：PBA与过氧化氢的反应机理

（图片引用Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3108−3119）

因此苯硼酸酯除了具有pH响应性，顺式双羟基响应，还具备ROS响应性。基于这些特性可以构建含有苯硼酸酯ROS响应性的材料（如图4），或者多重响应性材料，从而实现更精准的病理微环境下药物选择性释放。

▲ 图4：含有苯硼酸酯的聚合物被过氧化氢裂解的机制图

（图片引用ACS Macro Lett. 2017, 6, 1, 11–15）

由于硼中有空轨道，氮可提供孤对电子，因此PBA可以与含氮化合物形成可逆的配位键。基于硼氮配位键可以使聚合物与含氮药物（阿霉素，蛋白质等等）相互作用，实现药物的负载与递送。

基于PBA构建
病理微环境响应性递送系统

▲ 图5. 基于PBA构建药物递送系统

（图片引用于Sci. China Chem. 2020, 63: 648–664）

唾液酸是一种单糖，肿瘤细胞膜表面往往高表达唾液酸，故含PBA的材料可识别肿瘤细胞表面的唾液酸，靶向肿瘤细胞。

肿瘤微环境具有弱酸，高ROS水平的特点，肿瘤细胞内ATP的水平也明显高于正常细胞，故可基于PBA构建pH响应，ROS响应，ATP响应的纳米体系，实现肿瘤微环境中选择性释放药物，避免抗肿瘤药物在正常组织的泄露。

PBA与葡萄糖之间动态的硼酸酯键，可用于糖尿病患者的血糖监测及构建智能的胰岛素递送纳米凝胶，聚合物微针贴片等，从而促进胰岛素的渗透及释放。

炎症微环境具有高ROS水平的特点，故构建含有PBA的材料不仅可以利用ROS使材料崩解释放抗炎药物，还能利用材料本身有效清除ROS缓解炎症。

含有PBA的高分子材料可实现生物大分子（基因，蛋白质）的递送至胞内。

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参考文献：

1. Stubelius, A., S. Lee, and A. Almutairi, The Chemistry of Boronic Acids in Nanomaterials for Drug Delivery. Acc Chem Res, 2019. 52(11): p. 3108-3119.

2. Chen, W., et al., Responsive boron biomaterials and their biomedical applications. Science China Chemistry, 2020. 63(5): p. 648-664.

3. Cho, S., et al., Recent progress in self-healing polymers and hydrogels based on reversible dynamic B–O bonds: boronic/boronate esters, borax, and benzoxaborole. Journal of Materials Chemistry A, 2021. 9(26): p. 14630-14655.