骨关节炎（OA）是全球最常见的慢性退行性关节疾病，在OA的早期发展中，几乎没有生物材料可以穿透软骨的物理屏障来精确定位软骨下骨进行治疗。

病变定位疗法通过直接针对病变来优化医疗治疗，优点是它可以精确地将药物定位到病变中并产生浓缩效果，这可以大大提高药物疗效，并显著减少治疗引起的副作用。然而，强大的物理屏障极大地阻碍了它的广泛使用。因此，设计一个能够有力地穿透各种组织和器官物理屏障并在病变内实现准确定位的药物输送系统是迫切需要解决的问题。

中国针灸（CA）是中医中最成熟的病变定位疗法，已临床应用数千年。然而，目前针灸疗法主要是利用物理刺激对病变部位进行干预和治疗。面对不同的疾病，不同的病理微环境往往缺乏针对性，严重限制了针灸在病灶定位治疗领域的进一步拓展。

微针贴片广泛应用于医学领域，然而，现有的微针材料有两个缺陷。首先，渗透深度不足，它们只能瞄准浅组织。其次，它们缺乏穿透某些组织和器官（如软骨和韧带）屏障的硬度。因此，中国针头（CA针）被提出作为病变定位治疗的微针材料。CA针头由金属制成，十分坚硬。CA针可以长数百毫米，长度可以很容易地到达人体的深层组织。由于CA针的单一化学成分和缺乏可用于化学改性化学基团，很难实现基于金属材料的CA针的定向处理。

水凝胶在CA针的功能化方面具有巨大潜力。因此，在这项研究中，设计了一个尖端具有螺纹结构的CA针头（ST针），ST针和水凝胶构成了ST针药物输送系统，该系统首次突破了软骨和皮质板的强大物理障碍，并将药物精确定位在软骨下骨中。

如下图所示，首先，作者制备了具有粘合聚合物界面的 DMA@HAMA水凝胶。随后，选择 Lipo 作为黄芩素 (BAI) 的载体，实现药物的缓释，并将 Lipo 嵌入 DMA@HAMA 水凝胶中，制备出能够粘附在ST针上的 Lipo@DMA@HAMA 水凝胶。最后，将 Lipo@DMA@HAMA 装入 ST 针的螺纹槽中并风干。由于水凝胶的粘合聚合物界面与金属之间的相互作用以及螺纹槽对水凝胶的保护作用，当ST针穿刺组织或器官时，水凝胶不会脱落。当 ST 针进入病灶时，水凝胶与体液接触而膨胀，挤压并粘附在周围组织上。随着ST针的旋转和退出，水凝胶留在病灶部位药物不断释放，实现病灶定位治疗。

1.多巴胺是二羟基苯丙氨酸的重要衍生物，具有与贻贝相似的附着力。作者在多巴胺上创新修饰甲基丙烯酰以获得DMA，DMA可以通过甲基丙烯酰参与HAMA的光交联反应，从而获得多巴胺基改性的HAMA。最后，获得了一种具有粘合性能的新型HAMA水凝胶。随后，使用薄膜法制备了尺寸均匀的携带药物的Lipos，获得了分散的脂质体（图B），Lipos的直径为约125纳米（图C）。随后，作者使用DMA和HAMA进行光交联，以制备一种可以粘附在金属表面的水凝胶。为了制备含有Lipos的水凝胶，于是将Lipos添加到DMA和HAMA的混合溶液中，在光交联反应后，Lipos与凝固的水凝胶牢固结合。随后的实验证实，DMA@HAMA有效地粘附在金属上。

2.为了研究Lipo@DMA@HAMA对软骨下骨长期保留的影响，用荧光染料（Cy-7）标记了Lipos。标记为Lipo@DMA@HAMA通过ST针输送到软骨下骨，并使用IVIS光谱系统连续5周进行荧光成像。对照组的荧光强度在头两天急剧下降，第二天测量的荧光强度仅为第一天的百分之一，这表明关节腔中游离药物的保留作用很弱。相反，Lipo@DMA@HAMA水凝胶的荧光强度下降非常缓慢，到第三周仅为约50%，荧光信号保持了1个多月，这表明Lipo@DMA@HAMA水凝胶在软骨下骨中具有出色的保留作用，确保了药物的长期持续释放。

3.进一步验证ST针在OA上的病变定位治疗的有效性，通过关节腔注射碘乙酸建立了OA大鼠模型，并使用空白对照组。向关节腔注射了PBS（PBS组）和BAI（BAI组），并使用装有无药水凝胶的ST针头对OA大鼠进行病变定位治疗，在4周和8周进行了采样，并通过对软骨的微CT扫描获得了大鼠膝关节的3D模型，还测量了软骨下骨的3D相关参数。与对照组相比，PBS治疗组的骨密度（BMD）、骨分数体积（BV/TV）和骨小梁厚度（Tb.Th）在统计学上显著增加。结果显示，装有药物水凝胶的ST针对OA大鼠软骨下骨的病变定位治疗显著改善了软骨下骨的异常重塑。

本项研究创新设计了尖端螺纹结构的CA针，能够有力地突破物理障碍，实现病灶的微创和病灶定位。多巴胺修饰的水凝胶牢固地附着在ST针的线槽上，在线槽的保护下，可以精准地输送到病灶处。水凝胶吸收体液、膨胀、挤压、粘附于周围组织，从而留在病灶内，不断释放药物，实现病灶定位治疗。在OA鼠模型中得到进一步验证了ST针病变定位治疗的显著疗效，该模型实现了在软骨下骨的精准定位，抑制了异常细胞因子的分泌，促进 MSCs 向软骨缺损的迁移，修复软骨，该ST针和水凝胶系统有望进行临床应用。

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说明：

本本研究结果以题为“Transporting Hydrogel via Chinese Acupuncture Needles for Lesion Positioning Therapy”发表在《Advance Science》上。第一作者为Feng Lin，通讯作者为崔文国教授。

特别鸣谢：

黄丽