系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，涉及多器官损害，目前尚无治愈方法。糖皮质激素，尤其是地塞米松（DXM）是治疗SLE的一线药物，但疗效有时并不令人满意，而且由于其不利的药代动力学和生物分布，长期使用会引起大量副作用。因此，需要开发与 DXM 一起使用的适当靶点和策略，以提高其治疗效率并降低全身毒性。

效应性和调节性CD4+T细胞之间的不平衡是系统性红斑狼疮发病机制的核心，它引发了自我/非自我识别的崩溃，并导致自身反应性细胞和体液免疫反应。T细胞中的免疫检查点（ICs）途径对于维持效应性和调节性CD4+T细胞的平衡至关重要。ICs PD-1和TIGIT在活跃和衰竭的T细胞中上调，通过直接减弱TCR驱动的激活信号和促使T细胞衰竭，起到抑制T细胞功能的作用。PD-1和TIGIT的信号传递也会增强Tregs的免疫抑制功能。因此，TIGIT或PD-1信号的激活促进了Tregs的免疫抑制功能，抑制了效应T细胞的激活和功能。

研究发现从植物中提取的天然酚类和多酚化合物（如没食子酸、咖啡酸、单宁酸和儿茶素）具有抗氧化、抗炎和抗过敏等多种生物功能。另外，酚类化合物还可以在粘合剂和各种基质的界面上通过偶联醌亲核基团来构建理想的粘合材料。

如图所示，作者合成了IFN-γ处理的MHC I类缺陷癌膜包被的含DXM的纳米粒子（IM-MNPs/DXM），其膜包被来自表达高水平PD-L1和CD155的主要组织相容性复合体I类（MHC I）缺陷的4T1细胞。

图1

这项研究通过合成癌细胞膜包裹的纳米颗粒，以整合多种膜蛋白的表达和表面功能，从而利用肿瘤细胞的免疫抑制作用来缓解自身免疫性疾病。

纳米化的IM-MNPs通过泄漏的血管被动外渗富集在炎症器官中，并通过粘附受体CD44主动靶向这些部位，达到比游离药物更高的疗效。IM-MNPs表达高水平的PD-L1和CD155，可以通过共抑制受体PD-1和TIGIT特异性地与致病性CD4+T细胞结合，既针对致病性CD4+T细胞，又激活共抑制受体，调节效应性CD4+T细胞/Treg的平衡。IM-MNPs还发挥了药物载体的作用，当与地塞米松结合时取得了协同效应，地塞米松抑制了促炎症因子的表达并优先耗尽了CD4+效应T细胞。

总的来说，IM-MNPs/DXM作为一个功能驱动的、与疾病相关的CD4+T细胞靶向药物递送平台，可以很容易地应用于治疗其他由T细胞种群之间的不平衡引起的自身免疫性疾病。

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说明：

本研究结果以题为“Engineered PD-1/TIGIT dual-activating cell-membrane nanoparticles with dexamethasone act synergistically to shape the effector T cell/Treg balance and alleviate systemic lupus erythematosus”发表在Biomaterials杂志上。第一作者为Qianqian Guo和Chuanrong Chen，通讯作者为段友容教授。

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Ruby