银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，影响着全球约1.25亿人的身心健康。目前，银屑病的机制尚不清楚，作为一种自身免疫性疾病，在银屑病中人们先天和后天免疫方面的能力都表现出一定的不足，树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，在银屑病的发展过程中，成熟的髓细胞DC向带有MHC（主要组织相容性复合体）分子的天然T细胞提供抗原，并通过共刺激分子如CD80和CD86激活天然T细胞。与此同时，DC分泌先天性免疫细胞因子IL-12、IL-23和肿瘤坏死因子α（TNF-α），刺激关键T细胞群的活性和角质形成细胞的过度增殖。近年来研究表明，抑制DCs的活化可产生良好的抗银屑病作用。

雷公藤是一种传统中草药，多年来一直被广泛用于治疗炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和银屑病。雷公藤红素是一种从雷公藤中提取的五环三萜化合物，在炎症疾病中表现出抗炎和抗氧化潜力。然而，雷公藤是一种对DC的目标特异性能力较低的小分子药物，从而限制了其治疗效果。

研究发现从植物中提取的天然酚类和多酚化合物（如没食子酸、咖啡酸、单宁酸和儿茶素）具有抗氧化、抗炎和抗过敏等多种生物功能。另外，酚类化合物还可以在粘合剂和各种基质的界面上通过偶联醌亲核基团来构建理想的粘合材料。

在这项研究中，为了提高雷公藤红素对DCs的目标特异性，作者制备了加载了雷公藤红素的甘露糖修饰脂质体（CEL-MAN-LP），并探索了甘露糖受体介导的树突状细胞在体外和体内吸收荧光标记的甘露糖脂质体。然后，在骨髓衍生的DCs上体外测试CEL-MAN-LPs的抗成熟活性。最后，用中空微针向咪喹莫德（IMQ）诱导的银屑病样小鼠注射CEL-MAN-LP，并进一步评估了CEL-MAN-LP的治疗效果和抗银屑病机制。这项研究首次报告了甘露糖药物输送系统在银屑病治疗中增强了活性药物对DCs的摄取和抗成熟作用。

如图1所示，采用中空微针装置将CEL-MAN-LPs注射入小鼠皮肤的真皮层，CEL-MAN-LP可以靶向树突状细胞的甘露糖受体，有效地抑制了DCs 上如CD80、CD86和MHC-II等成熟标志物的表达，抑制DCs成熟，导致一些先天性免疫细胞因子分泌减少，从而缓解银屑病的症状和炎症。

图1

CEL-MAN-LPs作用示意图

该课题采用的材料是CEL-MAN-LP，即加载了雷公藤红素的甘露糖修饰的脂质体。雷公藤红素（CEL）是一种从雷公藤中提取的五环三萜化合物，在炎症疾病中表现出抗炎和抗氧化潜力，树突状细胞（DC）上会表达甘露糖（MAN）受体，因此用甘露糖修饰脂质体可以靶向DC。

在这项研究中，作者制备了具有生物活性的CEL-MAN-LPs 作为一种新的CEL载体用于银屑病治疗。甘露糖修饰策略有效地增强了细胞模型和银屑病小鼠模型中荧光标记的脂质体对DC的吸收。CEL-MAN-LPs 通过在体外和体内抑制DCs的成熟显着提高了CEL的生物活性。因此，与CEL和CEL-LPs 相比，CEL-MAN-LPs在减轻银屑病病理症状和抑制银屑病皮损中主要炎性细胞因子的表达方面表现出良好的功效。此外，该治疗表现出良好的皮肤安全性。综上所述，通过甘露糖化脂质体负载药物来增强DC摄取和诱导DC耐受的策略表现出优异的抗银屑病活性，在未来治疗其他DC相关类型的炎症方面具有广泛的潜在应用。

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说明：

本研究结果以题为“Enhanced uptake and anti-maturation effect of celastrol-loaded mannosylated liposomes on dendritic cells for psoriasis treatment”发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》上。第一作者为LongXi，通讯作者为郑颖教授。

特别鸣谢：

黄丽