前沿文献丨一文汇总5月微针领域国际前沿研究

发布时间：2022-06-14

文章供稿丨张婷婷

正文字数丨3794字

阅读时长丨6分钟

微针（Microneedles，MN）是一种新型的物理促透技术，由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成。微针的长度、大小和形状可根据治疗的需求进行个性化定制，它能穿透角质层，产生微米尺寸的机械通道，从而使药物参与微循环，发挥药理反应。微针在多个领域诸如糖尿病、疫苗递送、肿瘤、脱发、皮肤病、麻醉等都有广阔的应用前景。

据不完全统计，5月份新发的微针相关论文约有14篇，其中影响因子大于10分的有4篇，杂志分别为：Small，Journal of controlled release，Advanced Science。除3篇综述论文以外，其余均为研究性论文。文章涉及治疗领域包括肿瘤、皮肤病、糖尿病溃疡、低血糖、避孕、过敏等，内容十分丰富。本期#前沿文献，将为大家汇总相关文章介绍。

该研究通过两步浇铸工艺制备了由可嵌入姜黄素纳米药物/新型吲哚菁绿/透明质酸（Cur-NDs/IR820/HA）微针和海藻酸钠/明胶/透明质酸（SA/Ge/HA）支撑背衬层组成的双层微针。

该双层微针平台具有化学光热协同治疗黑色素瘤和皮肤再生双重功能。在姜黄素纳米药物和IR820的均匀掺入下，微针表现出优异的光热性能和肿瘤协同治疗能力。一旦将可嵌入的微针插入皮肤，它们将迅速溶解并激活药物释放用于肿瘤治疗。

此外，留下SA/Ge/HA支持背衬层，覆盖伤口，促进内皮细胞和成纤维细胞的增殖，以增强皮肤再生。

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Journal of Nanobiotechnology：Restorative biodegradable two-layered hybrid microneedles for melanoma photothermal/chemo co-therapy and wound healing（2022.5.19）

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该研究提出了一种新型核壳透明质酸 (HA) 微针 (MN) 贴片用于伤口愈合。含有多功能治疗性细胞因子的铁-间充质干细胞衍生的人工纳米囊泡 (Fe-MSC-NVs) 被封装在 MN 尖端的内部 HA 核心中，以增加人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的迁移、增殖和血管形成。聚多巴胺纳米粒子 (PDA NPs) 封装在 MN 尖端的外甲基丙烯酸化透明质酸 (HAMA) 壳中，以抑制 ROS 诱导的炎症反应。

此外，PDA NPs 和 Fe-MSC-NVs 的组合进一步促进了 M2 巨噬细胞极化，从而抑制了伤口炎症。体内实验表明，Fe-MSC-NVs/PDA MN贴剂对糖尿病创面愈合表现出优异的效果。

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Advanced Science：Polydopamine Decorated Microneedles with Fe-MSC-Derived Nanovesicles Encapsulation for Wound Healing（2022.5）

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低血糖是糖尿病患者胰岛素治疗的主要并发症，可用胰高血糖素进行挽救。然而，由于胰高血糖素的不稳定性，不适用于无意识或无法自我给药的低血糖患者。该研究设计了一种“智能”复合微针（cMN）贴片，能够稳定胰高血糖素，感知低血糖，并根据需要自动输送胰高血糖素。

在该设计中，天然胰高血糖素被封装在含有胰高血糖素稳定成分的葡萄糖响应微凝胶中。通过将胰高血糖素微凝胶与聚（甲基乙烯基醚-alt-马来酸酐）（PMVE-MAH）和聚（乙二醇）（PEG）结合，然后进行热交联来制备 cMN 贴片。微凝胶保留了胰高血糖素的天然结构，通过肽-聚合物非共价相互作用抑制寡聚体形成来稳定胰高血糖素。使用链脲佐菌素诱导的1型糖尿病（T1D）大鼠进行的体内疗效研究表明，负载胰高血糖素的cMN贴片可以在12小时内预防胰岛素过量引起的低血糖，从而改善夜间低血糖和无意识低血糖患者的生活质量。

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ACS Applied Materials & Interfaces："Smart" Composite Microneedle Patch Stabilizes Glucagon and Prevents Nocturnal Hypoglycemia: Experimental Studies and Molecular Dynamics Simulation（2022.5.11）

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为了实现避孕激素零级释放，该研究开发了一种新型核-壳微针（MN）贴片，其中壳充当速率控制膜。

在这种方法中，LNG被封装在聚（丙交酯-共乙交酯）（PLGA）芯中，该芯由聚（l-丙交酯）（PLLA）壳和聚（D，l-丙交酯）（PLA）帽包围。应用于皮肤后，核壳 MN 利用泡腾界面在1分钟内与贴片背衬分离。核壳设计将 LNG 的初始 24 小时突发释放限制在 5.8 ± 0.5%，并在体外 6.2 ± 0.1 个月内实现了大约零级 LNG 释放。这项研究提供了第一个用于控制长达数月药物释放的核壳 MN 贴片长效避孕药。

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Journal of Controlled Release:Core-shell microneedle patch for six-month controlled-release contraceptive delivery(2022.5.20)

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增生性瘢痕 (HS) 是一种常见的难治皮肤病。HS 通常与瘙痒和疼痛有关，并导致身体和心理问题。本研究中羧甲基壳聚糖 (CMCH) 和白芨多糖 (BSP)通过微成型法制备微针 (MN)。羟丙基 β-环糊精 (HP-β-CD) 用于包封曲安奈德 (TA)，所得包合物与维拉帕米 (VRP) 共同负载到 MN中。然后将 MN 连接到乙基纤维素 (EC) 基层以获得 MN 贴片。MN贴剂针头均匀，机械强度足够，对皮肤的渗透和溶解性好，细胞毒性低。它能显著降低HS的厚度，以及HS中羟脯氨酸（HYP）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，改善胶原纤维排列，减少真皮充血和增生。

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Carbohydrate Polymers：Co-delivery of triamcinolone acetonide and verapamil for synergistic treatment of hypertrophic scars via carboxymethyl chitosan and Bletilla striata polysaccharide-based microneedles（2022.5.15）

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用花生进行的表皮免疫治疗 (EPIT) 的疗效可能会受到过敏原通过皮肤屏障吸收的限制。为了增强皮肤对过敏原的吸收，作者在花生过敏小鼠模型中使用了涂有花生的微针。该研究中用花生涂层微针或花生-EPIT处理致敏小鼠，然后用花生攻击以确定保护作用。

结果显示，与花生-EPIT 相比，使用花生涂层微针治疗是安全的，并显示出对花生的脱敏增强。保护与减少的Th2免疫反应和肠道中的肥大细胞积累有关。因此可以得出结论，花生涂层微针有可能提供一种安全的方法来改善皮肤免疫治疗中的过敏原递送。

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Immunotherapy：Targeted allergen-specific immunotherapy within the skin improves allergen delivery to induce desensitization to peanut（2022.5）

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阿昔洛韦是一种抗病毒药物，用于治疗疱疹病毒。然而，由于生物利用度有限（10-26.7%），需要频繁给药。本研究开发了一种用于局部和全身输送阿昔洛韦的自溶性微针系统。在微针处理皮肤上使用局部冻干晶片，可以在感染部位提供药物。使用羟丙基甲基纤维素（HPMC）或HPMC-聚乙烯吡咯烷酮（PVP）制备的微针显示出足够的机械强度和快速的聚合物溶解。使用阿昔洛韦、明胶、甘露醇和氯化钠制备的外用晶片可使阿昔洛韦以非晶态形式均匀分布，且没有明显的聚合物-药物相互作用。晶片显示出足够的多孔结构，以便快速水合。研究结果表明，自溶性微针辅助外用晶片对皮肤层感染和全身治疗有效。

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Dose-response：Feasibility of Enhancing Skin Permeability of Acyclovir through Sterile Topical Lyophilized Wafer on Self-Dissolving Microneedle-Treated Skin（2022.5.16）

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全身免疫反应可能会受到 MN 阵列如何“机械地”传递疫苗的影响，疫苗可以诱导细胞损伤并充当佐剂。这包括MN 长度/插入深度、输送能量/速度、MN 形状和密度等参数。该研究评估了 MN 密度对流感疫苗的抗体反应的影响。MN 阵列是在从 5 k 微针 cm-2 (n cm-2) 到“超高”30 k n cm-2 的“高密度范围”内制造的。

结果表明，将 MN 密度从 5 增加到 30 k n cm-2 会增加表皮细胞死亡和抗流感 IgG1，而不会增加抗流感 IgG2a。这表明 MN 密度通过 Th2 介导的信号传导对免疫反应具有直接的辅助作用。

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Advanced Nanobiomed Research：An Ultrahigh-Density Microneedle Array for Skin Vaccination: Inducing Epidermal Cell Death by Increasing Microneedle Density Enhances Total IgG and IgG1 Immune Responses（2022.5.9）

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本研究旨在评估皮内微针注射5-氟尿嘧啶（5-FU）对小鼠创伤后愈合的剂量依赖性免疫组织病理学效应。与生理盐水相比，接受5-FU微针治疗组的胶原厚度、淋巴细胞浸润和肉芽肿密度增加。免疫组化分析显示，使用浓度较高的5-FU时，基底膜有变厚的趋势。随着5-FU剂量的增加，肌成纤维细胞密度呈下降趋势。未观察到任何发病后或治疗并发症。研究结果表明，微针是一种有效的皮下局部给药系统，并且当与微针联合使用时，5-FU对伤口愈合具有有益的剂量依赖性免疫调节作用。该研究推荐 5-FU 剂量在 50 mg/ml 的中等浓度范围内，以同时最大限度地提高疗效并最大限度地降低并发症风险。

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Ophthalmic Plast Reconstr Surg：5-Fluorouracil with Microneedling Modulates Wound Healing in a Murine Model: An Immunohistochemical Analysis of Mechanism and Dose Efficacy（2022.5.20）

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该研究首次将一种从莴苣中提取的绿藻硫化多糖通过两步浇铸法制备溶解性微针。绿藻硫化多糖微针 (UMN) 呈金字塔形，平均高度为 655 μm，纵横比为 2.63。UMNs 原位快速溶解可以在皮肤组织中释放负载的罗丹明 6G (R6G) 和牛血清白蛋白-异硫氰酸荧光素偶联物 (FITC-BSA) 模型药物。UMNs 显著增强了 FITC-BSA 的累积释放，并且对HaCaT和NIH3T3的正常细胞具有良好的生物相容性。快速溶解的 UMN 可以有效地将药物带入皮肤，因此可以开发为制药和药妆领域的潜在透皮给药系统。

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International Journal of Biological Macromolecules：Preparation and characterization of fast dissolving ulvan microneedles for transdermal drug delivery system（2022.5.15）

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该研究以PVP K30为核心，乙基纤维素为涂层，制备了聚合物涂层（PCP）微针。PCP微针插入后不会在组织中分解，而是保持完整，允许药物和分析物通过膜向内和向外扩散。在该项目中，探索了PCP微针在皮肤组织分析物取样中的潜在用途。取样的分析物量取决于组织中的浓度、分析物的理化性质以及阵列在组织中的插入时间。此外，通过在芯部微针中夹带吸附珠，使PCP微针能够从组织中回收大量的分析物。

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European journal of pharmaceutical sciences：Polymer Coated Polymeric (PCP) microneedles for sampling of drugs and biomarkers from tissues（2022.5.9）

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3D 打印在生产先进的透皮给药系统和医疗设备方面显示出巨大的潜力。使用 3D 打印技术制造微针（MN）可以快速创建高精度的复杂 MN 原型，并提供具有所需形状和尺寸的可定制 MN 设备。本综述旨在展示利用 3D 打印技术作为微工程 MN 新工具的优势。介绍了各种 3D 打印方法，并详细强调了通过这些方法制造的具有代表性的 MN。还包括高级 MN 设备的开发。最后，讨论了使用 3D 打印开发 MN 的临床转化和未来前景。

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Small:The Role of 3D Printing Technology in Microengineering of Microneedles(2022.5)

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可溶性透皮微针（μND）用于将多种活性化合物输送到皮肤中。为了提供有效的治疗效果，μNDs必须穿透人类角质层，在穿透过程中不会破裂或弯曲，然后在预定的区域和时间释放其药物。可溶性μND阵列/贴片充分穿透皮肤的能力是一项关键要求，这取决于材料组成、μND几何形状和制造技术。这篇全面的综述不仅提供了关于μND设计方法的当代知识，还提供了促进这些传递系统的材料科学，以及这些先进材料可以提供的提高临床结果的机会。